Ο Πιτ (Πολ Ραντ) και η Ντέμπι (Λέσλι Μαν) είναι φίλοι μας ήδη από το «Knocked Up»: εκείνη ήταν η αδελφή της Αλισον (Κάθριν Χάιγκλ) κι εκείνος ο άντρας της, τον οποίο η Ντέμπι κόντεψε να απατήσει με τον Τζέισον Σίγκελ. Τώρα είναι η σειρά τους να πουν την ιστορία τους, μαζί με τα δύο τους παιδιά, τις πραγματικές κόρες του Τζαντ Απατοου και της αληθινής του γυναίκες, Λέσλι Μαν! Το «This Is 40» εκτυλίσσεται λίγα χρόνια αφότου τελείωσε το «Knocked Up» και βρίσκει τη δισκογραφική εταιρεία του Πιτ ν’ αντιμετωπίζει οικονομικά προβλήματα και το μαγαζί με ρούχα της Ντέμπι (με πωλήτρια τη Μέγκαν Φοξ) να μετατρέπεται στο βασικό έσοδο της οικογένειας