Ο Lincoln Burrows (Dominic Purcell) κατηγορείται για την δολοφονία του Terrence Steadman, αδερφού της Αντιπροέδρου των Η.Π.Α. Τα στοιχεία εναντίον του είναι αδιαμφισβήτητα , και έτσι καταδικάζεται σε θάνατο και στέλνεται στις Κρατικές Φυλακές Fox River. Ο αδερφός του Lincoln, Michael Scofield (Wentworth Miller), είναι πεπεισμένος ότι ο αδερφός του είναι αθώος και θέτει σε εφαρμογή ένα σχέδιο απόδρασης. Διαπράττει μία ληστεία σε τράπεζα, μόνο και μόνο για να καταδικαστεί και να εγκλειστεί στην ίδια φυλακή με τον αδερφό του, έχοντας χαράξει σε όλο του το σώμα με τη μορφή τατουάζ τα αρχικά σχέδια της φυλακής και άλλα στοιχεία που θα τον βοηθήσουν να πραγματοποιήσει την απόδραση. Ταυτόχρονα, η νεαρή δικηγόρος Veronica Donovan (Robin Tunney), πρώην κοπέλα του Lincoln, προσπαθεί να ανακαλύψει την αλήθεια και να αποτρέψει την εκτέλεση της ποινής, όμως φαίνεται πως η συνωμοσία εναντίον του Lincoln Burrows φτάνει μέχρι και τα υψηλόβαθμα κλιμάκια της Κυβέρνησης.