Μετά τα γεγονότα που ακολούθησαν στην πρώτη ταινία, ο Mewtwo άρχισε την αναζήτηση ενός καταφύγιου οπού αυτός και οι pokemon κλώνοι θα μπορούσαν να μηνούν μακριά από τους ανθρώπους, τελικά ο Mewtwo βρήκε το ιδανικό καταφύγιο στην περιοχή Johto, σε ένα τεράστιο βουνό που περιβάλλεται από απότομους γκρεμούς, αλλά στην κορυφή του είναι ένα δάσος και μια λίμνη γλυκού νερού που το κάνει μια σχεδόν-ουτοπία για όλα τα pokemon που δουν εκεί, Αλλά ο Giovanni, αυτός που διέταξε την δημιουργία του Mewtwo δεν έχει ξεχάσει ακόμα το πανίσχυρο pokemon που του ξέφυγε, και θέλει με κάθε κόστος να τον ξαναπάρει υπό τον έλεγχος του, άραγε τη θα συμβεί?