Όταν ο Σερ Μπάσκερβιλ πεθαίνει ξαφνικά, ο ανιψιός του, Σερ Χένρι Μπάσκερβιλ, επιστρέφει από την Νότια Αφρική. Ο τοπικός γιατρός ανησυχεί για τον Χένρι, αφού είναι πεπεισμένος πως ο θείος του πέθανε από τρόμο. Για αυτό καλεί τον ντέντεκτιβ Σέρλοκ Χολμς και του αφηγείται την κατάρα της οικογένειας που έχει σχέση με έναν τερατώδες σκύλο. Ο Χολμς σύντομα καταλαβαίνει πως η ζωή του Χένρι είναι σε μεγάλο κίνδυνο.