Ο πρωταγωνιστής του American Gods, ο Shadow, είναι ένας άνθρωπος με παρελθόν, αλλά το μόνο που θέλει τώρα είναι να ζήσει μια ήσυχη ζωή με τη σύζυγό του και να μείνει έξω από τα προβλήματα. Αυτό μέχρι που μαθαίνει ότι η γυναίκα του σκοτώνεται σε ένα τρομερό ατύχημα και αναγκάζεται να πετάξει για το σπίτι ώστε να παρευρεθεί την κηδεία της. Μια βίαιη καταιγίδα όμως σαρώνει το αεροπλάνο και ένας παράξενος άνθρωπος εμφανίζεται για να τον χαιρετίσει στο διπλανό κάθισμα του. Ο ίδιος αυτοαποκαλείται Mr. Wednesday και φαίνεται να ξέρει περισσότερα από ότι είναι δυνατόν.. Ο Mr. Wednesday προειδοποιεί τον Shadow ότι μια πολύ μεγαλύτερη καταιγίδα έρχεται στο προσκήνιο, με παίκτες τους ίδιους τους θεούς (American Gods)!